巨噬细胞活化

巨噬细胞效应功能显著影响着绝大部分炎症反应的质量、持续时间和强度。传统上，巨噬细胞曾被称为分泌促炎和抗微生物介质的抗原递呈吞噬细胞[1]。然而越来越多的证据给我们描述了一个更为复杂的模型，涉及执行着不同功能以及对周围的细胞和组织诱发不同的效应的多种巨噬细胞表型。Stein等是第一个描述“替代性”活化巨噬细胞具有一种有别于现在称之为“经典”活化巨噬细胞的表型[2]。这一开创性的发现建立了两大巨噬细胞分类模型。经典活化巨噬细胞显示出Th1样的表型，促进炎症、细胞外基质（ECM）的破坏以及凋亡，而替代性活化巨噬细胞则显示出Th2样的表型，促进ECM构建、细胞增殖以及血管生成。尽管两种表型对于先天和适应性免疫系统都很重要，但经典活化巨噬细胞倾向于引起慢性炎症反应和组织损伤，而替代性活化的巨噬细胞倾向于消除炎症反应和促进伤口愈合（图1）。[注：关于此主题的最新的综述请参看参考文献3, 4, 5, 6]

图1. 经典（A）和替代性（B）巨噬细胞的对比简图：活化启动信号（限于经典活化）和刺激，他们对细胞功能的影响和后续对周围组织生理的影响。[注意：图改编自Gordon, S. (2003) Nat. Rev. Immunol. 3:23.]

经典活化巨噬细胞

经典活化的巨噬细胞的分化需要IFN-γ7经由IFN-γ受体（IFN-γR）8 为形式的启动信号。当启动的巨噬细胞接下来遇到合适的刺激，如细菌的LPS，它就变成经典活化的巨噬细胞。LPS首先与可溶性LBP结合，随后与可溶性或结合膜的CD14结合。CD14将 LPS释放给LPS识别复合物9，该复合物至少包含TLR410和MD-211。病原体和病原体成分随后被吞噬12，并传递给溶酶体，在那里它们暴露在多种降解酶中，包括一些组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶13。相适配的抗原被加工，并且在内吞作用后期加载到MHC II类分子上，然后抗原/MHC II复合物和共刺激B7家族成员被呈递给T细胞14。

紧随其后，细胞形态发生显著变化，细胞分泌谱发生重大改变，释放多种趋化因子，包括IL-8/CXCL8、 IP-10/CXCL10、MIP-1α/CCL3、MIP-1β/CCL4和 RANTES/CCL5，作为吸引嗜中性粒细胞、未成熟树突状细胞、自然杀伤细胞和活化的T细胞15的趋化因子。此外，释放一些促炎细胞因子，包括IL-1β/IL-1F2、IL-6和 TNF-α/TNFSF1A3, 4, 5, 6。TNF-α也助于经典活化巨噬细胞的促凋亡活性16, 17, 18。TNF-α伴随着Fas配体/TNFSF6的分泌16 和因iNOS上调导致的NO释放19、20、21、22。此外经典活化巨噬细胞释放蛋白水解酶包括MMP-1、-2、-7、-9和 -12，可降解胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白和其它ECM组分23、24、25。

虽然释放这些分子对宿主防御和适应性免疫系统的方向很重要，但一旦失控，它们就会对微环境产生显著的间接损伤。通过诱发大量的白细胞浸润， 并使周围组织中充满了炎症介质、促凋亡因子和降解基质蛋白酶，经典活化的巨噬细胞能拆解组织从而造成严重损伤。慢性炎症引起的组织破坏与肿瘤发生发展、Ⅰ型自身免疫性疾病、肾小球肾炎和其它病症有关系（图1A）4、6。

替代性活化巨噬细胞

替代性活化巨噬细胞的分化不需要任何启动。IL-42和/或IL-1326可作为足够的刺激。这些因子与它们各自的受体结合后发生可溶性抗原的液相胞饮27、28、29。可溶性抗原随后被加载到MHC II分子上，然后抗原/MHC II复合物和共刺激B7家族成员被呈递到T细胞14。

与经典活化巨噬细胞类似，替代性活化巨噬细胞在相应刺激下会发生细胞形态和细胞分泌模式的改变。白细胞被巨噬细胞释放的趋化因子包括MDC/CCL2230、31、PARC/CCL1832、33和TARC/CCL1731 所吸引。炎症被释放的因子如IL-1ra/IL-1F334、Ym1、Ym2、RELMa 35、36，IL-106和 TGF-β所抵消。TGF-β也可通过诱导临近的成纤维细胞产生ECM成分而间接促进ECM构建18。替代性活化巨噬细胞可自分泌ECM成分，纤维连接蛋白和bIG-H337、ECM交联酶、转谷氨酰胺酶[38]以及骨桥蛋白，这些参与到细胞对ECM的粘附39。

此外替代性活化巨噬细胞能上调精氨酸酶I，参与脯氨酸和多胺的生物合成。脯氨酸促进ECM构建，多胺参与细胞增殖19。替代性活化巨噬细胞分泌的其它促进细胞增殖的因子包括PDGF、IGF和TGF-β18、40 。碱性FGF、TGF-α和VEGF也参与血管生成40、41。

替代性活化巨噬细胞分泌的分子能促炎症消退、促进创伤修复，源自于其抗炎、纤维化、增殖和血管生成的活性。替代性活化巨噬细胞对于抵抗寄生虫例如血吸虫病的感染也极为有效。除这些有益活动以外， 替代性活化巨噬细胞还涉及一些病症的发生，最为显著是过敏和哮喘（图1B）3、4。

参考文献

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